5 kilo vermek için ‘mikrodoz’ modası! Bu iğneler ne vadediyor? ‘İnsülinin keşfi kadar önemli’
Betül Topaklı / Milliyet.com.tr – Türkiye, obezite ve diyabet yükünde Avrupa’nın en ağır etkilenen ülkelerinden biri. Milletlerarası Diyabet Federasyonu’nun (IDF) 2024 bilgilerine nazaran, 20–79 yaş ortası erişkinlerde hem diyabet sayısı hem de diyabet prevalansı bakımından IDF Avrupa Bölgesi’nde birinci sıradayız. Ülkemizdeki diyabetli erişkin sayısının 2000’de 1,8 milyondan 2024’te 9,6 milyona çıktığı kestirim ediliyor. 2050 için yapılan öngörü daha da korkutucu, bu sayının 14 milyon üzerinde olması bekleniyor. Ne yazık ki obezitede de tablo parlak değil. Erişkinlerin yaklaşık üçte biri obez, üçte ikisi ise fazla kilolu ya da obez sınıfında. Bu yükselişi ise ucuz ve ağır kalorili hazır besinler, rafine karbonhidrat yükü, durağan kent hayatı, kronik stres-uyku düzensizliği ile gelir ve eğitim farklılıkları üzere yapısal etkenler besliyor. Bir diğer değerli faktör de fizikî aktivite. Ne yazık ki ülkemizde erişkinlerin yaklaşık yüzde 40’ı önerilen seviyenin altında hareket ediyor. Bu fotoğraf, Avrupa ölçeğinde Türkiye’yi ‘yüksek riskli’ kümeye yerleştiriyor.
İşte tam da bu türlü bir devirde, ‘insülinin keşfi kadar önemli’ denilen yeni kuşak GLP-1 ilaçları, diyabet ve obezite tedavisinde umut verici bir çıkış noktası olarak sahneye çıkıyor. Şeker denetiminden kilo kaybına, kalp-damar hastalıkları riskinden yağlı karaciğer güzelleşmesine kadar geniş bir yelpazede tesirler sunan bu ilaçlar, hem tıp dünyasında hem de kamuoyunda büyük yankı uyandırıyor. Fakat beraberinde yeni soruları ve tartışmaları da getiriyor: Kimler için yararlı, kimler için riskli? ‘Mucize ilaç’ mı, yoksa denetimli kullanılması gereken güçlü bir araç mı?
‘ŞEKER İLACI OLMANIN ÖTESİNDE RİSK AZALTICI BİR AJAN’
“GLP-1 (Glukagon gibisi peptid-1), yemek sonrası bağırsaktan salınan ve ‘inkretin’ dediğimiz hormonlardan biri” diyen İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa (İÜC) Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Uzmanı Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen, “Aslında 1940’lı yıllarda ağızdan alınan 100 gram glukozla damardan verilen 100 gram glukozun pankreastan farklı insülin salınımına yol açtığı görülmüş. Beklenilenin bilakis ağızdan alınan glukozun daha fazla insülin salınımına yol açtığı ve bunun nedeninin mide bağırsak sistemimizde olan GLP-1 ve GİP isimli hormonların tesiri ile olduğu gözlemlenmiş, bu tesire inkretin tesir denilmiş. Bu tesirden faydalanılarak endüstride ilaç olarak karşımıza çıkması geçtiğimiz 20 yılda gerçekleşti. GLP-1 reseptör agonistleri (exenatide, liraglutid, dulaglutid, semaglutid, tirzepatid gibi), bu doğal sinyali taklit ediyor. Bu sinyal pankreasa ‘kan şekeri yükseliyor, insülini artır’ derken tıpkı anda glukagonu baskılıyor. Değerli nokta şu: Bu tesir glukoz bağımlıdır. Yani kan şekeri olağan ya da düşükken sistemi zorlamaz. Bu yüzden klasik birtakım ilaçlara kıyasla tek başına hipoglisemi yapma eğilimi düşüktür” dedi.
“GLP-1 agonistlerini şekeri düşüren fakat tıpkı vakitte kilo verdiren bir tedavi olarak düşünebiliriz. Diyabet açısından bakıldığında ortalama kan şekerini düşürürler. Kilo kaybı şeker regülasyonunu kolaylaştıran bir öge. Ülkemizde diyabet tedavisinde bu ilaçlar kullanılıyor. Olağan ki tesirleri sırf şekerle hudutlu değil. Kilo azalmasını takiben bel etrafında azalma, kan basıncında düşüş, yağlı karaciğerde düzgünleşme sinyalleri üzere kardiyometabolik katkıları da tabloya ekleniyor. Kalp-damar hastalığı olan Tip 2 diyabetlilerde majör olayları azalttığını gösteren çalışmalar, bu sınıfın ‘şeker ilacı’ olmanın ötesinde risk azaltıcı bir casus olduğunu ortaya koyuyor.” – Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen
HERKES RAHATÇA KULLANABİLİR Mİ?
Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen ilaçların fazla kilolu/obez Tip 2 diyabetli, iştah denetiminde zorlanan ve kilo alan hastalarda besbelli yarar sağlarken, bağırsaklarında sindirim sistemi meseleleri, tekrarlayan pankreatit hikayesi, faal safra hastalığı yahut hamile olanların bu ilaçlardan uzak durması gerektiğini söylüyor. Ayrıca klasik tedavilerin birçok vakit şekeri düzeltip hipoglisemiye ve kilo artışına yol açtığını, GLP-1’lerde bu risklerin nispeten daha düşük olduğunu zira bu ilaçların şeker ve kiloyu birlikte hedefleyerek uzun vadeli kardiyometabolik riski düşürme potansiyeli taşıdığını hatırlattı. 4 yıla uzanan bilgilerin ilaç kullanımı sürdükçe aktifliğin korunduğunu gösterdiğine dikkat çeken Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen, tedavi sürerken hem kilo hem diyabete ilerleme riski açısından yararın korunduğunu, kalp sıhhatinin olumlu etkilendiğini fakat tedavi kesildiğinde kilo ve glisemik kazanımların bir kısmının vakitle eriyebildiğini, bu yüzden de kalıcılık için kısa müddetli tedavilerden kaçınmak ve beslenme-hareket-uyku üzere faktörlere eğilmenin kıymetine dikkat çekti.
‘AZ DOZLA YAN ETKİSİZ KİLO’ İÇİN DAHA ÇOK DATA GEREKİYOR
Tip 2 diyabet tedavisi hedefiyle geliştirilen bu ilaçlar, milyonlarca kişi tarafından gitmeyen inatçı kiloları vermek için (5-6 kilo gibi) mikrodozloma (belirtilen dozdan daha az) yoluyla kullanılıyor. Pekala bu ilaçlar kilo vermeye nasıl yardımcı oluyor? GLP-1 ilaçlarındaki kilo tesirini üç ayaklı bir ‘biyolojik fren’ üzere düşünülebileceğini söyleyen Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen, “İlk olarak beyin–iştah merkezlerinde tokluk sinyallerini güçlendirip, yeme isteğini azaltır. Sonraki evrede mide boşalmasını yavaşlatıp, daha küçük porsiyonlarla doygun hissettiriyor. Pankreasta yalnızca kan şekeri yüksekken insülini artırıp glukagonu baskılıyor. Böylelikle hem günlük kalori alımı düşüyor hem de glisemik dalgalanmalar yumuşuyor. Bu ikisi de vakit içinde ölçülebilir kilo kaybına dönüşüyor. Randomize çalışmalarda standart, onaylı dozlarla muvaffakiyet elde edildi” bilgilerini paylaştı.
“5-6 kilo versem bana kâfi diyen bireylerde de düzenek tıpkı çalışıyor. Bu kadar ölçülü maksatlar ‘mikrodoz (belirtilen dozdan daha az)’ üzere bilimsel desteği olmayan şemalarla değil, onaylı doz ve titrasyonla, davranış değişikliği eşliğinde daha öngörülebilir formda elde ediliyor. Mikrodoz kavramı klinik çalışmalarda test edilmiş ve aktifliği kanıtlanmış bir yaklaşım değil. potansiyel fayda düşük, maliyet-etkinlik oranı öngörülemez. Bahis son aylarda popülerleşse de uzman görüşleri ve düzenleyici kurumların perspektifi, standardın altındaki deneysel dozların aktiflik verisi olmadığı tarafında. Elhasıl ‘az dozla yan etkisiz kilo’ için daha çok dataya muhtaçlık var.” – Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen
ÖMRÜ UZATTIĞI TEZİ YANLIŞSIZ MU?
Diyabet ve obezite tedavisinde çığır açan GLP-1 ilaçlarını, pek çok kişi rastgele bir sıhhat sorunu olmasa da daha uzun yaşamak için kullanıyor. Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen, GLP-1 ilaçları “Daha uzun yaşamak için kullanmak ne kadar gerçek?” sorusunu şöyle cevapladı:
“Diyabeti olmayan, lakin kalp-damar hastalığı ve fazla kilosu olan yüksek riskli bireylerde semaglutid, majör kardiyovasküler olayları yüzde 20 azalttı. Tıpkı vakitte plaseboya oranla mevt riskinde azalma tespit edildi. Bu, gerçek hasta kümesinde önemli bir hayatı uzatma potansiyeline işaret eder lakin bulgular yüksek riskli kümeye aittir ve büsbütün sağlıklı bireylerde uzun ömür ilacı demek için bilgi yok. Mikrodoza ilişkin sağkalım verisi de yok. Şu an için ömrü uzatma savını genellemek bilimsel olarak yanlışsız olmayabilir.”
DENEYLERDE GÖRÜLMEYEN YAN TESİRLERİ VAR ANCAK…
İlaçların güvenliği ve aktifliğini test eden klinik deneyler, ilaçların tedavi için öngörülen şahıslar açısından kâfi güvenliğe sahip olduğu sonucuna vardı. Fakat piyasaya sunulup kullanım arttıkça klinik deneylerde görülmeyen yan tesirler de ortaya çıkmaya başladı. Ozempic ve Wegovy isimleriyle bilinen GLP-1 ilaçlarının en sık rastlanan yan tesirleri ortasında mide-bağırsak sıkıntılarının geldiğine dikkat çeken Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen, “Kişide bulantı, erken doygunluk, vakit zaman kusma-ishal-kabızlık üzere problemlere yol açıyor. Az lakin ciddiye alınması gereken başlıklar ortasında safra kesesi-safra yolu meseleleri ve çok az pankreatit bildirimi var. 2023’te ABD’de Ozempic etiketine ‘ileus (bağırsak tıkanıklığı)’ uyarısı eklendi. Bu bir risk sinyalidir ve birden fazla hastayı etkilemez ancak semptom gelişirse acil kıymetlendirme gerekir. Görme kaybı ile ilgi olarak da gözlemsel çalışmalarda semaglutid kullananlarda az bir optik hudut dolanım bozukluğuna ait artış sinyali rapor edildi lakin çalışmanın tasarımı nedensellik kurmaya yetmiyor” açıklamasını yaptı.
“Özetle, önemli olaylar ender görülmekle birlikte, şahsî riskler doktorla birlikte değerlendirilmeli, doz artışı yavaş yapılmalı ve ihtar işaretleri (şiddetli karın ağrısı, kusma, ani görme kaybı gibi) ciddiye alınmalı. Vefat konusuna gelince, bilimsel yükü yüksek çalışmalara baktığımızda ölümlerde artış değil, birtakım kümelerde azalma görüyoruz. ‘Ölüme yol açtı’ haberleri çoğunlukla seyrek, doğrulanmamış olaylardan besleniyor. Hakikat endikasyon, dikkatli doz artışı ve yakın doktor takibiyle fayda-risk istikrarı birden fazla hastada yarar lehine.” – Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen
‘PAROLAMIZ GERÇEK HASTA, GERÇEK DOZ VE YAKIN TAKİP’
İlaçların kullanım arttıkça yeni mümkün risklerin tartışmaya açıldığını lakin bu haberlerin değerli kısmının gözlemsel çalışmalara yahut olgu bildirimlerine dayandığına dikkat çeken Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen kelamlarını şöyle noktaladı:
“Klinik deneylerle alandaki datalar ortasında açılan fark aslında beklenen bir durum. Deneyler, sıkı seçilmiş hasta kümelerinde ve sonlu müddetlerde yürütülür, ender olayları yakalamak zordur. Piyasaya çıktıktan sonra milyonlarca kişi ve çok daha heterojen bir popülasyon devreye girer. Farmakovijilans dediğimiz sistem, yeni sinyalleri (örneğin çok az görülen göz, safra, bağırsak sorunları) bu geniş gerçek ömür datalarından saptar. Bu bilgilere ihtiyatla yaklaşmakta birebir vakitte önlemi de elden bırakmamakta yarar var. Yanlışsız yaklaşım, delile dayalı kılavuzlara doktorun deneyimi eklendiğinde mümkün oluyor. Parolamız gerçek hasta, hakikat vakit, gerçek endikasyon, gerçek doz ve yakın takip. Bu sayede post-market dediğimiz sorunları erkenden saptama ve tedbir alma imkanımız oluyor.”
